7月17日，中國科學院深圳先進技術研究院研究員周佳海與上海有機化學研究所研究員唐功利課題組等合作，在《自然-催化》（Nature Catalysis）上，在線發表了題為Enzymatic catalysis favours eight-membered over five-membered ring closure in bicyclomycin biosynthesis的研究論文，報道了自然界天然產物生物合成中酶催化八元氧雜橋環形成的新機制。八元氧雜環是天然產物中重要的結構單元，豐富了天然產物的結構和活性多樣性。盡管目前不少催化八元氧雜環形成的酶被報道，但多數研究均停留在酶的挖掘鑒定以及基于功能研究推測催化機制的階段。?雙環霉素（Bicyclomycin，BCM）是從鏈霉菌中分離獲得的具有顯著抗革蘭氏陰性菌活性的二酮哌嗪類生物堿，也是目前已知的唯一來源于天然產物的轉錄終止因子Rho蛋白的選擇性抑制劑。它的結構包含天然產物中少見的[4.2.2]-氧雜橋環骨架、C1三羥基基團和C5=C5a環外亞甲基基團。作為一種具有橋環三維結構和脂肪鏈高度氧化修飾的活性天然產物，雙環霉素自發現以來備受有機化學家和生物化學家的關注。?此前，唐功利課題組采用體外重構所有酶催化反應的策略，全面解析了雙環霉素的生物合成途徑，發現了八元氧雜橋環的構建由非血紅素FeII/α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶BcmB負責完成。本研究中，唐功利課題組與周佳海課題組、南京大學化學化工學院教授梁勇課題組和中國科學院分子植物卓越創新中心研究員楊晟課題組合作，通過體外酶催化分析、化學合成實驗、蛋白晶體結構解析、定點突變及理論計算等研究，闡釋了雙環霉素八元氧雜橋環形成的具體機制（圖1）。研究發現多功能氧化酶BcmB催化連續的脫氫、環氧化、以及分子內關環（環化）反應構建雙環霉素的八元氧雜橋環。在這酶催化的分子內關環反應中，存在一種八元環和五元環成環競爭的現象，而酶的關鍵殘基通過非共價保護的機制使得化學上易于發生的五元環化反應逆轉為較難發生的八元環化反應。該工作豐富了科學家對天然酶精準控制成環選擇性的認知，并為氧雜中環體系的選擇性構建提供了新啟示。?研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院前沿科學重點研究計劃、中央高?；究蒲袠I務費和江蘇省自然科學基金等的支持。論文鏈接雙環霉素生物合成中酶催化八元氧雜橋環形成的機制?